Experiências de laboratório

Investigação

Existem várias abordagens terapêuticas para o tratamento de Sanfilippo. Embora a causa da doença esteja identificada (uma alteração num único gene impede o corpo de produzir uma enzima necessária na limpeza celular), o tratamento da doença apresenta a investigadores e clínicos bastantes desafios, pela dificuldade de atravessar a da barreira hemato-encefálica. Dado o sistema nervoso central ser o mais afetado pela doença, a administração de um tratamento eficaz é desafiado pela incapacidade da maioria das drogas de atravessar esta barreira que protege o cérebro da entrada de toxinas, microorganismos, etc. que circulam através do sangue.

Algumas abordagens terapêuticas para tratar a doença estão explicadas em seguida.

Terapia Génica

A terapia génica consiste, genericamente, em estudar uma forma de substituir o gene afetado, por um gene são, o que permitirá ao organismo a produção da enzima que está em falta.

Um gene pode ser entregue nas células utilizando um "veículo" ou vector. Os vectores utilizados em terapia génica são vírus que são alterados por forma a se tornarem seguros. Embora a tecnologia seja recente e acarrete alguns riscos, tem sido usada com algum sucesso e um produto de terapia génica foi aprovado no mercado pela primeira vez em 2013. Também para outra doença rara, a SMA (ou Atrofia Muscular Espinhal tipo 1) foi aprovado um tratamento em 2019. Para abordar o desafio de atravessar a barreira hemato-encefálica, o produto é administrado diretamente no cérebro ou no fluido cerebrospinal, ou é utilizado um vector que é capaz de atravessar esta barreira.

A terapia génica tem sido usada em muitas patologias, tais como hemofilia, doença de Parkinson, cancro.

No caso de Sanfilippo estão em curso ensaios clínicos para os subtipos A e B. Para o subtipo C, em Novembro de 2018, a Phoenix Nest Inc. adquiriu os direitos da terapia génica para Sanfilippo tipo C, desenvolvida pelo Dr. Brian Bigger da Universidade de Manchester. Esta abordagem envolve um vetor AAV9 para entregar uma cópia saudável do gene que está em falta - HGSNAT. Um ensaio clínico está a ser preparado pela biotecnológica, mas mais testes pré-clínicos são necessários.

 

Terapia com células estaminais

As células estaminais são células que se podem diferenciar em diversas linhas celulares e têm a capacidade de se auto renovar e dividir indefinidamente. A sua introdução nos tecidos tem como objectivo restabelecer as funções biológicas deficientes. As células estaminais podem ser obtidas a partir do doente (não embrionárias) e corrigidas antes de serem re-implantadas (esta técnica combina terapia génica e terapia celular).

As células estaminais também podem ser obtidas a partir de uma outra pessoa que não tem a doença, mas nesse caso surgem os problemas de compatibilidade entre o dador e o receptor que devem ser tratados.

No caso da doença de Sanfilippo, células estaminais da medula óssea são corrigidas por forma a que possam produzir a enzima a em falta, sendo esta capaz de chegar ao cérebro. A enzima é então absorvida pelas células do cérebro afectadas e corrige a acumulação de sulfato de heparano. A terapia génica combinada com células estaminais do próprio paciente, está em fase de ensaio clínico em Manchester.

 

Terapia de Substituição enzimática

É um tratamento em que é administrada uma enzima nos doentes quando ela é deficiente ou ausente. A enzima de substituição é referida como uma enzima "recombinante", produzida por meio de engenharia genética. Normalmente a administração é feita por via endovenosa. Também pode ser administrada via ICV (Intra-cerebro-ventricular).

A terapia de substituição enzimática implica um tratamento ao longo da vida com infusões regulares e frequentes de enzima (por exemplo, quinzenalmente ou mensalmente ao longo da vida do doente). Esta terapia é já aplicada em algumas das doenças do lisossoma tais como MPS I, MPS II, MPS IVA, MPS VI, MPS VII, doença de Gaucher tipo I, doença de Fabry e doença de Pompe.

No caso de Sanfilippo, a dificuldade de cruzar a da barreira hemato-encefálica, faz com que a administração da enzima em falta seja feita através do líquido cerebrospinal (usando um cateter) ou utilizando uma enzima modificada que possa atravessar a barreira.

Terapia de redução de substrato

 

Esta abordagem tem como objetivo a redução do substrato acumulado no organismo (sulfato heparano), inibindo a sua produção. O objectivo é criar um melhor equilíbrio entre a produção de substrato e a degradação, ou seja produzir menos para armazenar menos.

‘Chaperones’ 

 

Os doentes com mutações genéticas que resultem em alguma atividade enzimática residual (geralmente são mutações  do tipo ‘missense’), podem beneficiar de uma terapia por chaperones, que no fundo são moléculas – administradas por via oral - que se ligam à enzima lisossomal (que não funciona por se encontrar ‘defeituosa’) e conseguem restabelecer a sua atividade, permitindo assim a  degradação do substrato acumulado (neste caso o sulfato heparano). A identificação de chaperones é feita através de pesquisa computacional em bibliotecas com milhares de compostos.

Outras abordagens terapêuticas

Os investigadores estão a procurar outras formas que possam reduzir a progressão do Sanfilippo e melhorar a qualidade de vida, como por exemplo:

- Moléculas que aumentam um processo chamado "autofagia" que limpam componentes desnecessários ou disfuncionais das células, permitindo que funcionem melhor;

- Tratamentos direcionados para partes do sistema imunológico, que se pensam que contribuem para o declínio cognitivo em crianças com Sanfilippo;

- Tratamentos direcionados aos sintomas da doença, como problemas de comportamento, problemas de sono ou função pulmonar, que visam melhorar a qualidade de vida das crianças com Sanfilippo e suas famílias.

Existem três ensaios nesta categoria :

  • Anakinra (em curso) - um medicamento que suprime a inflamação (ver quadro em Ensaios Clínicos);

  • Trehalose (em fase de planeamento) - molécula de açúcar - parceria entre a ‘Seelos Therapeutics’ e ‘Team Sanfilippo Foundation’ nos EUA. Em Novembro 2020 (Sanfilippo Suisse Conference) foi anunciado que Trehalose deverá ser administrado por via intravenosa e espera-se que promova a autofagia. Foi submetido à FDA e aguardam por Estudo da História Natural da doença para iniciarem o ensaio;

  • Genistein (terminado) - terapia de redução de substrato: A genisteína é uma isoflavona, uma substância natural encontrada em certas plantas, tal como a soja. A genisteína é um produto que está amplamente disponível como um suplemento de dieta e é utilizado numa vasta gama terapêutica, do cancro à menopausa. Terminou o ensaio clínico para os subtipos A, B e C, em Manchester no Reino Unido, que não demonstrou resultados suficientemente encorajadores para a genisteína ser considerada um tratamento para MPS III. Clicar abaixo para a nota de imprensa: Manchester Agosto 2018.

 

Tratamentos paliativos

Os tratamentos paliativos consistem genericamente em formas de assistência médica que pretendem aliviar os sintomas da doença e melhorar a qualidade de vida das pessoas afetadas com doenças graves e podem estender-se por um longo período de tempo.

Embora os cuidados paliativos sejam particularmente  importantes na fase mais tardia da doença, uma série de terapias, tal como a da fala ou terapias ocupacionais, podem ser adoptadas após o diagnóstico.

É estabelecido por avaliação médica, um plano de cuidados de apoio, prestado à criança e à família por forma a melhorar a qualidade de vida.

As terapias ou abordagens que poderão ser usadas para melhor gerir os sintomas da doença de Sanfilippo incluem:

  • terapia da fala

  • psicomotricidade

  • terapia ocupacional

  • fisioterapia

  • psicologia

  • hidroterapia

  • dieta (a redução de produtos lácteos e glúten pode ser benéfico para ajudar a reduzir a produção de secreções -nariz/garganta- bem como controlar as diarreias)

  • medicação anti-convulsiva (caso ocorram convulsões, em fase mais tardia)

  • controle de ouvidos, nariz e garganta 

  • controle de problemas de coração

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